Nacque a Roma da genitori originari di Bisignano (in provincia di Cosenza). Si laureò in filosofia; la sua formazione fu segnata da alcuni grandi protagonisti della cultura del Novecento, da Giacomo Debenedetti ad Alberto Moravia, da Pier Paolo Pasolini a Giorgio Bassani e Attilio Bertolucci.
Prima dell'esordio letterario e dell'attività pubblicistica, fu insegnante e funzionario della Rai, di cui fu anche presidente tra il 1996 e il 1998. In quest'ultima funzione, suscitò scalpore la sua decisione di mandare in onda la diretta dell'apertura della stagione lirica del Teatro alla Scala di Milano con l'opera lirica Macbeth in prima serata su Raiuno al posto del telegiornale delle 20: era la prima volta che succedeva nella storia della televisione italiana.
Esordì nella narrativa con Racconti ambigui nel 1963 e fu condirettore di «Nuovi Argomenti» e direttore del Gabinetto Vieusseux di Firenze. Col romanzo sulla vita di Mozart I bei momenti Siciliano vinse nel 1998 il Premio Strega; nella sua grande produzione letteraria bisogna poi certamente ricordare La notte matrigna del 1975, Non entrare nel campo degli orfani (2002) nonché il postumo La vita obliqua, ambientato in una Calabria dura e ancestrale. Importante l'affresco letterario e storico che Siciliano fece della vita culturale italiana degli anni 70 e 80 in Campo dei fiori (1993) .
Partecipò, poi, come sceneggiatore ai film Io e lui (1973) di Luciano Salce e Il silenzio è complicità (1976) di Laura Betti. Degne di nota le sue appassionate biografie, sempre in bilico fra critica e letteratura: Vita di Pasolini e Puccini.
Nella sua lunga esperienza come direttore di «Nuovi Argomenti» fu un tenace e attentissimo talent-scout. Fra le sue numerose "scoperte" ricordiamo gli scrittori Dario Bellezza, Franco Cordelli, Sandro Veronesi, Edoardo Albinati, Aurelio Picca, Andrea Carraro, Mario Desiati, Alessandro Piperno, Leonardo Colombati e Lorenzo Pavolini e i critici Massimo Onofri, Raffaele Manica e Emanuele Trevi.
Nel 1969 svolse attività di critico letterario su L’Espresso e su L’Opinione.
Come prefatore e critico scrisse su Giuseppe Gioachino Belli, Camillo Boito, Antonio Fogazzaro, Luigi Pirandello, Salvatore Di Giacomo, Alberto Savinio, Giovanni Papini, Sandro Penna, Anna Banti, Vitaliano Brancati, Carlo Cassola, Giovanni Testori, Alberto Moravia, Achille Campanile, Mario Soldati, Ennio Flaiano, Cesare Brandi, Giacomo Debenedetti, Thomas Hardy, Cees Nooteboom, Joseph Conrad, Tristan Corbière, Henry Miller; inoltre tradusse Macbeth di William Shakespeare e Berenice di Jean Racine, e adattò Nella gabbia di Henry James per il teatro.
Negli anni 80 condusse per qualche tempo il programma Taglio di terza su Radio 2.
Il vasto patrimonio librario di Enzo Siciliano è confluito interamente in un fondo apposito depositato a Roma presso la biblioteca Casa delle Letterature e disponibile alla libera consultazione degli utenti.
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